Néoplasies focales : quesaquo ?

Il s’agit d’un aspect microscopique d’une tumeur. Pour les formes bien différenciées de cancer de la prostate, nous devrions employer le terme « néoplasies focales » (Gleason strictement inférieur à 7) avant de parler de cancer. Psychologiquement, le patient pourrait aborder plus facilement les concepts de thérapies focalisées ou de surveillance active. On sait qu’au moins 50 % des « néoplasies focales » ne seront pas évolutives, certaines pourraient être renommées sous le terme « lésions précancéreuses ».

Le développement actuel des techniques d’imagerie (IRM multiparamétrique) et l’utilisation de marqueurs biologiques de l’agressivité tumorale permettent dès aujourd’hui de redéfinir et de prendre en charge les néoplasies prostatiques pour en isoler la minorité qui relève réellement d’un traitement radical et qui justifie d’accepter les séquelles induites par les traitements.

ANAMACaP – Mai 2016

Les stades du cancer de la prostate

Le (ou les) traitement(s) que l’on peut proposer à un patient pour traiter un cancer de la prostate dépend de la place qu’il occupe dans la classification TNM.

 Rappel :

  • le T côte la taille de la tumeur,
  • le N l’atteinte ganglionnaire
  • et le M la présence ou non de métastases.

Le cancer est à priori encore localisé à la glande prostatique car il a été découvert tôt dans son évolution.
Les recommandations thérapeutiques dans ces stades dépendent de l’espérance de vie du patient et des facteurs de co-morbidité (présence de maladies cardiaques, respiratoires, d’hypertension artérielle, de diabète, …) : un seuil d’espérance de vie de 10 années est retenu pour proposer un traitement à visée curative.

Espérance de vie supérieure à 10 ans :

  • Stade T1a :
    Cette situation est délicate et différents facteurs seront pris en compte par l’urologue pour orienter ses indications, dont notamment le toucher rectal, le score de Gleason (et la présence de grade 4), l’évolution du PSA et la réalisation de biopsies prostatiques si le toucher rectal est anormal ou si le PSA à 3 mois reste supérieur à 4 ng/ml.
    On pourra ainsi proposer soit une surveillance annuelle ou biannuelle simple avec réalisation d’un toucher rectal et d’un dosage du PSA, soit un traitement à visée curative. Les différents traitements sont dans ce second cas alors similaires à ceux proposés pour les stades T1b, T1c et T2 (cf infra).
  • Stades T1b, T1c et T2 :  il existe plusieurs traitements qui peuvent être proposés au patient.

Absence de standard thérapeutique recommandé dans les cancers de la prostate localement avancés.

Les différentes options sont : traitement combiné par radiothérapie et hormonothérapie, une surveillance avec traitement différé, une prostatectomie suivie d’hormonothérapie dans des cas sélectionnés et un traitement hormonal isolé.

Stade T3, N0 :

L’association hormonothérapie-radiothérapie est actuellement le traitement de référence, avec une hormonothérapie débutée avant la radiothérapie. Une hormonothérapie prolongée après la radiothérapie semble bénéfique. Ce protocole a été mis en place par un radiothérapeute français, le Professeur Michel BOLLA : l’irradiation de la prostate est encadrée par un traitement hormonal qui débute 1 mois avant les rayons et qui se poursuit 3 ans après dans le protocole original.

Une prostatectomie radicale peut être proposée en cas de T3 limité de bas grade ou atteinte tumorale microscopique extemporanée des ganglions ilio-obturateurs. Le traitement sera éventuellement complété par une radiothérapie et/ou une hormonothérapie.

Une surveillance régulière est de mise chez les patients âgés non symptomatiques ou lorsque l’espérance de vie est limitée ou chez les patients refusant les effets secondaires des traitements proposés. Une hormonothérapie est proposée lors de la progression de la maladie.

Une hormonothérapie immédiate isolée semble associée à une meilleure survie dans ces tumeurs localement évoluées qu’un traitement différé après surveillance.

Notons enfin qu’il existe actuellement un protocole thérapeutique pour ces patients ayant un cancer de la prostate localement avancé, incluant la réalisation de plusieurs séances de chimiothérapie à base de Taxotère® (docétaxel).

Stade T3, N1 :

Une hormonothérapie est recommandée. Il y a de plus un bénéfice clairement démontré d’une hormonothérapie précoce par rapport à un traitement différé.

Stade T4, Nx :

L’hormonothérapie est le traitement de référence. L’objectif du traitement est ici centré sur la qualité de vie.

On met dans ce cas de figure en place un traitement hormonal d’emblée (cf figure 2). Le cancer de la prostate est un cancer dit hormono-dépendant : sa croissance se fait en grande partie et au moins au début de son évolution grâce à la présence d’une hormone, la testostérone, qui est synthétisée par les deux testicules. Il faut donc empêcher cette hormone d’agir et c’est là le but du traitement hormonal. On peut soit bloquer la synthèse (= fabrique) de la testostérone, soit l’empêcher d’agir une fois qu’elle arrive au contact des cellules prostatiques.

Armes thérapeutiques :

Castration chirurgicale :

Pulpectomie bilatérale : ablation de l’intérieur des deux testicules (ablation de la pulpe testiculaire) de manière chirurgicale, tout en laissant les enveloppes testiculaires. Les 2 testicules sont donc laissés en place, mais ils sont évidés. Cette opération supprime de façon définitive la source testiculaire des androgènes.

Agonistes de la LH-RH :

Ces traitements aboutissent au bout de 15 jours à la diminution de testostérone présente dans le sang par insensibilisation de l’hypophyse à la LHRH (effet réversible) : Un agoniste est un médicament qui agit de manière identique à un autre traitement ou à une autre substance. D’après la figure 2, La LHRH est une hormone synthétisée par l’hypothalamus qui a pour mission d’agir sur l’hypophyse. Elle entraîne notamment une sécrétion de LH par l’hypophyse, qui elle aura une action testiculaire avec sécrétion de testostérone. Les agonistes de la LHRH sont des substances similaires à la LHRH qui vont saturer (= occuper) les récepteurs de cette hormone au niveau hypophysaire grâce à leur grand nombre. Cela va entraîner une diminution du nombre des récepteurs hypophysaires à la LHRH et ainsi une sécrétion réduite de testostérone. L’effondrement du taux de testostérone dans le sang est obtenu en 3 semaines.

Mais l’hyperstimulation initiale de l’hypophyse entraîne, dans les 15 premiers jours de la mise en marche d’un traitement par agoniste de la LHRH, une élévation brutale de la testostéronémie (effet flare-up) avec stimulation des cellules tumorales. Cette élévation peut aggraver des lésions dues au cancer de la prostate. Il convient donc de prescrire un anti-androgène (cf infra) dans les premières semaines d’initiation d’un traitement par agonistes de la LH-RH, pour éviter cette hyperstimulation des cellules tumorales.

Ex. :

Triptoréline Décapeptyl LP 3,75 mg® 1 IM/4 sem
Triptoréline Décapeptyl LP 11,25 mg® 1 IM/3 mois
Leucoproréline Enantone LP 3,75 mg® 1 IM ou SC/4 sem
Leucoproréline Enantone LP 11,25 mg® 1 IM ou SC/12 sem
Goséréline Zoladex 3,6 mg® 1 SC (implant)/4 sem
Goséréline Zoladex 10,8 mg® 1 SC (implant)/12 sem
Buséréline Bigonist 6,3 mg® 1 SC (implant)/2 mois

Anti-androgène stéroïdien :

Niveau d’action double par action centrale hypothalamo-hypophysaire et périphérique sur les récepteurs androgéniques de la cellule prostatique.

Il s’agit de l’Acétate de cyprotérone Androcur® cp à 50 mg

Anti-androgène non stéroïdien :

Ces produits empêchent la testostérone d’agir au niveau des cellules prostatiques et des cellules néoplasiques métastatiques. Ils empêchent le métabolite de la testostérone (dihydrostéstostérone) de pénétrer dans le noyau des cellules prostatiques.

Leur utilisation est courante en complément d’une castration médicale ou chirurgicale pour inhiber l’effet de la sécrétion résiduelle androgénique d’origine surrénalienne. Cette classe de médicament est aussi utilisée en association avec les agonistes de le LHRH au moins en début de traitement pour contrer un possible effet flare-up (cf supra).

Exemples :

Nilutamide cp de 150 mg Anandron® 1 cp/j
Flutamide cp de 250 mg Eulexine® 1 cp x 3/j
Bicalutamide cp 50 mg Casodex® 1 cp/j

Modalités thérapeutiques :

Le blocage androgénique complet (BAC = anti-androgène non stéroïdien (AANS) + agoniste de la LH-RH) est recommandé pendant le premier mois d’instauration du traitement par agoniste de la LH-RH pour limiter le risque d’effets « flare-up ». Il faut débuter l’AANS 5 jours au moins avant le début du traitement par l’agoniste et il faut le prolonger au moins 1 mois.

Ensuite, il est possible d’arrêter le traitement par l’AANS et de ne garder uniquement que l’agoniste de la LH-RH.

Le traitement par AANS en monothérapie est une option à discuter.

Le traitement hormonal intermittent est en cours d’évaluation et consiste en l’arrêt complet de tout traitement hormonal tant que le PSA est à des valeurs basses de manière à ne pas avoir les effets secondaires des traitements employés. Le traitement hormonal est repris en cas de réascension du PSA.

Chez les patients ayant des localisations métastatiques connues, la tumeur devient hormono-indépendante au bout, en moyenne, de 24 mois de traitement. Il existe une reprise évolutive biologique et/ou clinique de la maladie malgré une castration efficace (= dosage sanguin de la testostérone qui doit être inférieure à 0.3 ng/ml).

L’urologue ou l’oncologue a alors plusieurs possibilités qui s’offrent à lui : il faut de toute façon modifier le traitement hormonal initial en gardant la prescription d’analogue de la LH-RH qui doit toujours être poursuivie ; un traitement par analogue de la LHRH seul sera complété par un AANS, en cas de BAC on arrêtera l’AANS permettant une réponse chez 30 % des patients pendant en moyenne 4 à 6 mois (Syndrome du retrait des Anti-Androgènes), un traitement hormonal de seconde ligne (bicalutamide à fortes doses, diethylstilbestrol (DISTILBENE), corticoïdes, aminoglutéthimide,…) pourra être envisagé, …. Il n’existe pas actuellement de consensus clair sur la prise en charge optimale à réaliser.

Quand une résistance à ces modifications de traitement apparaîtra, la tumeur sera déclarée hormono-résistante.

L’urologue et l’oncologue qui prennent en charge un patient ayant un cancer de la prostate hormono-résistant savent qu’ils ne gagneront pas la bataille et que la survie médiane de ce patient sera de 11 mois. La prise en charge sera donc axée sur la qualité de vie.

Chimiothérapie

Plusieurs associations de produits de chimiothérapie existent et aucune n’apportait d’augmentation de durée de vie des patients. Le dernier congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) qui s’est tenu à la Nouvelle-Orléans aux USA en juin 2004 a permit d’apporter les preuves scientifiques de la supériorité d’une drogue : le Taxotère® (docétaxel).
Deux études ont montré que le docétaxel permettait d’apporter un bénéfice en survie (étude SWOG 9916 et étude TAX-327). La survie médiane a été meilleure et ce de façon significative pour les patients bénéficiant du docétaxel par rapport au schéma classique associant Mitoxantrone (Novantrone®) et Prednisone (gain de 3 mois). La dose est de 75 mg/m 2 et une cure doit être réalisée toutes les trois semaines.
L’association Mitoxantrone (Novantrone®) et Prednisone (10 mg/j) était le traitement de référence recommandé en phase symptomatique d’échappement hormonal, avec une amélioration de la qualité de vie des patients.
Le phosphate d’Estramustine (Estracyt®) semble potentialiser d’autres inhibiteurs et peut être ainsi prescrite en association à ces chimiothérapies.

Traitement des manifestations cliniques :

  • – Prise en charge de la douleur par des équipes algologiques compétentes.
    – Métastases osseuses :
    En plus du traitement antalgique, il existe plusieurs moyens de combattre les manifestations cliniques de ces atteintes osseuses :

Radiothérapie centrée sur la zone douloureuse
– Irradiation métabolique (Strontium 89 ou Samarium 153) en cas de localisations multiples douloureuses avec une efficacité antalgique dans 70 % des cas, débutant 3 à 4 semaines plus tard et pouvant persister 4 à 15 mois.
– Biphosphonates qui peuvent entraîner une réduction de posologie des antalgiques.
– Troubles obstructifs urinaires :
L’obstruction du haut appareil urinaire (reins et uretères) peut survenir par envahissement du bas des uretères ou par compression de ces derniers par une masse ganglionnaire. Les urines viennent du rein et accèdent à la vessie par le biais des uretères, longs canaux réunissant les deux. Si le cancer envahie les uretères, les urines ne pourront plus descendre jusqu’à la vessie et seront donc bloquées dans les reins. Cette situation est une urgence médico-chirurgicale, car les reins assurent un rôle capital de filtre pour l’organisme et leur bon fonctionnement est tout simplement vital. Pour permettre à ces urines de s’évacuer, on va alors dans l’urgence piquer sous anesthésie locale ou générale directement dans le rein (dans les fosses lombaires) avec un aiguille pour y laisser un tuyau appelé néphrostomie. Les urines s’écouleront par ce tuyau et on cherchera à remettre le bon circuit d’écoulement des urines en route dans un second temps.
Si le cancer de la prostate évolue trop localement, le patient pourra être confronté à une rétention urinaire vésicale, les urines de la vessie ne pouvant plus s’évacuer à cause de l’envahissement de l’urètre. On drainera alors la vessie en urgence en passant au-dessus du pubis en mettant un petit tuyau directement dans la vessie et appelé cathéter sus-pubien. Dans certains cas, la mise en place d’une sonde vésicale est possible par les voies naturelles. Ces deux modes de drainage des urines se font sous anesthésie locale. Les urines pourront ainsi s’évacuer et on proposera dans un second temps de gratter la prostate par les voies naturelles pour redonner un bon calibre à l’urètre pour permettre un bon écoulement des urines.
– Troubles métaboliques :
Divers troubles métaboliques peuvent survenir à ce stade de la maladie et leur prise en charge se fait souvent en hospitalisation.

2003, Dr Rodolphe THURET, urologue (ce texte fait l’objet d’une relecture. Il sera prochainement mis à jour).

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